Immunity了解COVID19的

背景：

最近有报道称，血清细胞因子水平升高与年冠状病毒(COVID-19)有关，这让人们对细胞因子风暴与这种感染的严重并发症之间的关系提出了质疑。这篇文章的目的是介绍当前的概念，有助于了解细胞因子风暴的根本原因，以及它们如何与凝血和血管健康有关，并简要讨论如何可以帮助理解COVID-19的病理生理学。历史上，作为一种临床状态的败血症的认识与血液中存在细菌感染密切相关。这一定义已扩展到包括所有导致以全身炎症和远处器官损伤为特征的免疫失调的感染或疑似感染。

简介：

年6月，来自美国宾夕法尼亚大学兽医学院的ChristopherA.Hunter教授课题组在Immunity（IF:21.）杂志上发表题为“CytokineStorms:UnderstandingCOVID-19”的文章[1]。本文中，作者解释细胞因子在“理想”反应中的保护功能；多因素的起源可以驱动这些反应成为病态；以及这最终如何导致血管损伤，免疫病理和临床结局恶化。

主要结果：

细胞因子风暴定义：细胞因子反应的基本概念。

免疫系统如何运作的一个概念框架是，固有的识别入侵生物的能力提供了信号，条件细胞的免疫系统作出适当的反应。这与病原体负荷成比例的保护性反应的放大有关，但也受到限制免疫过度活跃的调节机制的影响。当感染被控制时，通常会有一个拐点与进入一个分解和修复阶段有关，这允许恢复体内平衡。细胞因子在激活抗微生物效应子功能方面有直接作用，但也提供了调节信号，指定、放大和解决免疫反应。

图1：细胞因子风暴的动力学

细胞因子风暴有许多不同的潜在原因，可以表现为不同的动力学。(A)实线描绘的是在病原体得到控制后，免疫反应在数天至数周内的自然弧线。对于具有高复制潜力的微生物，免疫反应的大小和持续时间的变化可导致系统性免疫病理。这两条虚线显示了细胞因子风暴通过振幅增加或无法进入分解阶段的不同弧线。(B)通过细菌来源的超抗原或治疗干预手段迅速和广泛地参与适应性反应，可导致与循环细胞因子超生理水平相关的免疫活性(小时-天)迅速激增。(C)某些具有系统性成分的癌症可导致持续(数周至数月)的反应，并伴有细胞因子的升高。同样，慢性自身免疫性疾病，如青少年特发性关节炎(JIA)和红斑狼疮，也会伴有细胞因子增加。还有与细胞因子异常产生、信号增强或不能完全控制某些病毒感染密切相关的遗传缺陷，这些缺陷会导致周期性的免疫过度活跃。

临床影响。

在描述驱动细胞因子风暴基础的先天和适应性反应的各种事件之前，考虑高水平细胞因子的临床后果是有帮助的。这些变化可以集中在目标组织和宿主生理的深刻变化上，没有一个器官幸免及宿主的生存受到威胁。细胞因子风暴的标志是持续发热和非特异性体质症状(体重减轻、关节和肌肉疼痛、疲劳、头痛)。进行性广泛性全身炎症导致血管张力丧失，表现为血压下降、血管扩张性休克和进行性器官衰竭。一些临床表现与特定的细胞因子有关：IL-6和TNF与发烧和体质症状有关。毛细血管渗漏综合征是指毛细血管对蛋白质的通透性增加，临床上表现为低血压、水肿、急性呼吸衰竭和肾损伤，被认为是IL-2所致。在伴有HLH、全血细胞减少(红细胞、白细胞和血小板减少)、甘油三酯和铁蛋白升高的患者中，肝脾肿大占主导。合并肿瘤溶解症的患者表现为尿酸、乳酸脱氢酶、乳酸盐升高和急性肾损伤。

先天性和适应性免疫成分有助于细胞因子风暴。

骨髓中单核细胞和中性粒细胞数量的增加是对许多急性感染和细胞因子的反应。这些细胞通常被认为是促炎的，具有一系列抗菌活性，并被募集到炎症部位，通过产生IL-1、IL-6、IL-12和TNF对病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)做出反应。在许多实验模型，如注射高剂量的脂多糖(LPS)模仿革兰氏阴性感染细菌性腹膜炎或盲肠的结扎和穿孔模型，这些先天反应是由中性粒细胞和单核细胞诱导细胞因子风暴，避开正常的免疫反应动力学。脾红髓中巨噬细胞的主要功能是清除衰老或受损的红细胞(红细胞吞噬作用)，对于某些病原体或红细胞来说，这一过程是清除感染细胞的关键。然而IFNγ和TNF的持续产生可导致HLH相关巨噬细胞激活综合征，导致以脓毒症和几乎所有全身感染为特征的贫血。

图2：细胞因子风暴的病理生理学

屏障部位(如肠道或肺部)的感染性或非感染性刺激导致组织损伤，引发一系列复杂的事件。在导致血管损伤的情况下，凝血系统对组织修复至关重要，但这可能发展为DIC。微生物入侵或组织损伤的早期反应以细胞因子的产生和紧急粒细胞生成的诱导为特征，导致中性粒细胞和单核细胞的动员。这些事件将参与和放大NK和T细胞的促炎细胞因子的产生。这可促进毛细血管渗漏综合征和血栓形成，进而发展为DIC。这些细胞因子的高循环水平可导致细胞死亡和组织损伤，而它们激活巨噬细胞的能力可导致红细胞吞噬和贫血。贫血、血管止血改变和细胞因子介导的损伤的结合可导致多器官衰竭。

COVID-19和细胞因子风暴。

至于SARS-CoV-2引起的与COVID-19相关的肺炎和ARDS是否是病毒持续复制的结果，是否有巨噬细胞和中性粒细胞异常募集进入肺部，或如何涉及血管腔，尚未形成共识。对SARS-CoV-2的反应动力学与传统的抗病毒免疫诱导模型和与T细胞反应高峰相关的危机相吻合。然而，是否严重疾病的基础是免疫过度活跃，或由于病毒不断复制或免疫失调导致的炎症反应无法解决，目前尚不清楚。然而，COVID-19患者血栓形成水平升高和内皮细胞死亡的报道表明血管内皮细胞受损，细胞因子参与和免疫血栓形成。bioRxiv和medRxiv的多项研究报道了重症COVID-19患者体内细胞因子水平升高和细胞因子拮抗剂的成功应用，本文对此进行了深入综述。

任何临床诊断为COVID-19的患者体内存在的细胞因子水平升高都不应令人惊讶，但这些水平是否跨越了从保护性到病理的阈值尚不清楚。由于糖尿病、高血压和心血管疾病等影响血管健康的现有条件似乎是COVID-19发病机制的最大单一因素，因此这些合并症可能会降低韧性和耐受系统细胞因子的能力。对于COVID-19严重感染后存活下来的患者是否会出现与脓毒症幸存者类似的长期后遗症，现在还无法理解。

结论：

免疫反应的诱导和解决有一个自然的弧线，它的大小和持续时间由一系列的调节检查和平衡来协调。这一平衡的破坏可能导致高反应，或在分解阶段的延迟和升高或持续的细胞因子生产可能是病理性的。然而，并不是所有的细胞因子风暴都是一样的，有许多变量，如损伤的性质、宿主的免疫状态、受影响的组织、与免疫血栓的串话、补体激活等，影响这些反应的大小和动力学，从而影响临床表现。然而，有许多机制允许宿主耐受、生存，甚至在面对免疫应激时茁壮成长，理解这些自然过程可能有助于设计管理不同形式CRS的方法。在撰写本文时，还没有足够的知识来确信，COVID-19的病理是由真正的细胞因子风暴造成的，但这些患者免疫表型的快速进展将有助于我们的科学界理解这种疾病的复杂性。也许对COVID-19的研究将推动人们了解血管间室免疫失调的后果，并开发针对细胞因子、补体和凝血的策略，以改善其他形式的脓毒症的治疗。

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