伊马替尼的浓度监测在胃肠道间质瘤的个体化

临床上，许多小分子靶向制剂通常按固定剂量使用。用于控制胃肠道间质瘤的伊马替尼，通常使用剂量为mg/day。但是，许多病人由于发生严重的副作用（如中性粒细胞减少），而不能连续治疗。个体化治疗可以在获得最好的治疗效果的同时，又能维持患者的生存质量。本研究中，通过考察胃肠道间质瘤患者的伊马替尼的血药浓度与治疗效果、副作用的关系，来给患者提供个性化的治疗方案。

表1病人基本信息

案例：

案例1：41岁，女性，行胃肠道间质瘤切除术，同时发生癌性腹膜炎和肝转移。肝转移通过射频消融术（RFA）控制。服用伊马替尼mg/day用于控制癌性腹膜炎。在12个月的治疗周期内，没有发生副反应。谷浓度的范围为~ng/mL。

案例2：48岁，男性，行胃肠道间质瘤肠系切除术。在使用伊马替尼辅助治疗后，癌性腹膜炎结节复发。服用mg/day的伊马替尼10个月用于控制癌性腹膜炎结节。仅有部分疗效，但无毒副作用出现。谷浓度的范围为~ng/mL。

案例3：47岁，女性，行胃肠道间质瘤胃系切除术。辅以伊马替尼进行辅助化疗，由于患者频繁发生3度中性粒细胞减少症，而不能以mg/day持续使用伊马替尼。随后，将伊马替尼剂量减少为mg/day；患者可以耐受，但是仍偶尔发生3度中性粒细胞减少症。使用mg/day和mg/day时的谷浓度值分别为和ng/mL。在这个治疗方案下，24个月内没有复发的情况出现。

图1伊马替尼的服用剂量与谷浓度的关系。

案例1（○）、案例2（■）、案例3（□）、案例4（●）

案例4：71岁，男性，行胃肠道间质瘤胃系远端切除术后，患者肝转移复发。首先，患者服用mg/day的伊马替尼以确定肝转移后对伊马替尼的敏感性。PET-CT结果显示：在使用伊马替尼后的41天时，肝脏不再对F18脱氧葡萄糖进行摄取（治疗前，SUVmax为3.9-4.1）。但是，在第23天，持续发生3度中性粒细胞减少症。随后，将伊马替尼剂量从mg/day逐步减少到mg/day，但是病人仍持续发生3度中性粒细胞减少症。患者的谷浓度并没有随给药剂量的减少而减少。使用mg/day、mg/day和mg/day时的谷浓度值分别为、和ng/mL。进一步，当剂量调整为mg/qod时，谷浓度减少为54ng/mL。结果显示：一天的间隔，导致谷浓度减少为原来谷浓度的10%。

考虑到难以调整伊马替尼的剂量并且仅存在于肝中，选用RFA术进行治疗。RFA可以控制肝肿瘤，但是2.5月后，患者由于食管和贲门连接处的腹膜内散在的肿瘤（长径达6cm）而出现胃肠道阻塞。因而使用伊马替尼进行间断治疗。考虑到患者之前使用mg/day的伊马替尼有效，因而先连续服用3天，再在第四天到第七天停用，同时监测谷浓度，第四天为ng/mL，第八天为60ng/mL。

但是，患者仍旧存在中性粒细胞减少的症状，因此在第五天使用粒细胞集落刺激因子。在使用间断疗法的第七天，患者的胃肠道阻塞情况得到改善；一个月后，CT结果显示50%的肿瘤消退。9.5个月后患者对此疗法仍有部分响应，并且没有任何不良反应出现。

图2案例4采用的伊马替尼间断疗法。（A）每周治疗计划，Ima：伊马替尼，G-CSF：粒细胞集落刺激因子；（B）CT成像用于评价对靶部位的疗效。

讨论：

DemetriGD等报道每天服用mg的伊马替尼时，患者的谷浓度分布范围为~ng/mL。而在本文中，患者的谷浓度分布为~ng/mL。这个结果表明伊马替尼的药代动力学存在个体差异。指南推荐的伊马替尼用于胃肠道间质瘤时的谷浓度应大于1ng/mL。但是在一些研究中发现：低于0ng/mL时，也有疗效。这个结果表明伊马替尼的药效存在个体化差异，因而，难以确定有效的治疗窗。而通过TDM可以有效监测伊马替尼的谷浓度与治疗效应和毒副作用的关系，进而可以优化伊马替尼的给药方案，以达到最优治疗效果。