专题更新冠状病毒

冠状病毒

引言—冠状病毒是人类和动物的重要病原体。流行期间，冠状病毒是多达1/3的成人社区获得性上呼吸道感染的病因，还可能与儿童和成人的重度呼吸道感染有关。此外，某些冠状病毒可能导致婴儿和儿童腹泻。目前仅有一份关于免疫功能严重受损婴儿发生脑炎的病例报告，除此之外，冠状病毒在中枢神经系统疾病中的作用仅为提示，尚未得到证实。(SeeNeurologicdiseasebelow.)

本文将讨论社区获得性冠状病毒的微生物学、流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防。严重急性呼吸综合征冠状病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus,SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus,MERS-CoV)和冠状病毒病(COVID-19)见其他专题。(See"Severeacuterespiratorysyndrome(SARS)"and"MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus:Virology,pathogenesis,andepidemiology"and"Coronavirusdisease(COVID-19)".)

中国冠状病毒病(COVID-19)暴发—年末，一种之前命名为-nCoV的新型冠状病毒在中国湖北省武汉市引起了肺炎病例聚集。该病毒后来扩散至整个中国和世界其他地区，成为一起全球卫生紧急事件。年2月，WHO将该病命名为COVID-19，代表冠状病毒病[1]。COVID-19的详细介绍见其他专题。(See"Coronavirusdisease(COVID-19)".)

病毒学—冠状病毒可以归类为网巢病毒(Nidovirales)目中的一个科，此类病毒利用巢式信使核糖核酸(messengerribonucleicacid,mRNA)复制(“nido-”代表“nest”)。冠状病毒亚科可以进一步分为4个属：α、β、γ和δ冠状病毒。人冠状病毒(humancoronavirus,HCoV)属于其中的2种：α冠状病毒(HCoV-E和HCoV-NL63)，以及β冠状病毒(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV和SARS-CoV)(figure1)[2,3]。

病毒构成—冠状病毒为中等大小、有包膜的正链RNA病毒，其得名自电子显微镜图像所示的特征性皇冠样外观(picture1)[4,5]。这些病毒具有已知最大的病毒RNA基因组，长度为27-32kb。宿主来源的膜包绕基因组，膜上布满糖蛋白刺突，基因组由核衣壳包被，核衣壳在松弛形式下呈螺旋形，但在病毒颗粒中大致呈球形(figure2)。病毒RNA凭借一种特有机制在宿主细胞质中进行复制：RNA聚合酶与一段前导序列相结合，之后脱离并在多个部位再结合，以产生具有共同3’端的巢式mRNA分子(figure3)。

基因组编码4种或5种结构蛋白，分别为刺突(spike,S)蛋白、膜(membrane,M)蛋白、核衣壳(nucleocapsid,N)蛋白、血凝素酯酶(hemagglutinin-esterase,HE)蛋白和包膜(envelope,E)蛋白。HCoV-E、HCoV-NL63和SARS-CoV有4种基因可以分别编码S、M、N和E蛋白，而HCoV-OC43和HCoV-HKU1还含有第5种基因可以编码HE蛋白[6]。

●S蛋白突出于病毒包膜，形成冠状病毒“皇冠”部分的特征性突起。S蛋白高度糖基化，可能形成同源三聚体，并介导受体与宿主细胞膜结合及融合。能够刺激中和抗体的主要抗原，以及细胞毒性淋巴细胞的重要靶位均位于S蛋白[7]。受体利用见下文。(SeeViralserotypesbelow.)

●M蛋白具有较短的N末端结构域，该结构域突出于包膜外表面，跨越包膜3次，将较长的C末端留在包膜内。M蛋白对病毒装配具有重要作用[8]。

●N蛋白与RNA基因组形成核衣壳有关。N蛋白可能参与调控病毒RNA合成，并且可能在病毒出芽期间与M蛋白相互作用[8,9]。已发现N蛋白的细胞毒性T细胞识别部分[10]。

●HE糖蛋白仅见于β冠状病毒、HCoV-OC43和HKU1(seeViralserotypesbelow)。其血凝素部分结合宿主细胞表面的神经氨酸，可能便于病毒最初吸附细胞膜。酯酶切割神经氨酸的乙酰基。冠状病毒HE基因与C型流感病毒HE糖蛋白具有序列同源性，可能反映出两种病毒之间的早期重组[11]。

●较小的E蛋白将C末端留在包膜内，然后要么跨越包膜，要么向周围弯曲并使其N末端突向内部。尚不明确其功能，但对于SARS-CoV，E蛋白以及M和N蛋白都是正确组装并释放病毒所必需[12]。

病毒血清型—冠状病毒广泛存在于鸟类和哺乳动物之中，以蝙蝠为宿主的基因型最多[13]。动物和人类冠状病毒分为4种不同的属(figure1)[2,3]。有5种非SARS-CoV血清型与人类疾病相关：HCoV-E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1，以及年出现的一种新型冠状病毒MERS-CoV。

●α冠状病毒属包括2种人类病毒：HCoV-E和HCoV-NL63。HCoV-E类似于一些动物α冠状病毒，以氨肽酶N(aminopeptidaseN,APN)作为其主要受体[14]。不同的是，HCoV-NL63以血管紧张素转换酶-2(angiotensin-convertingenzyme-2,ACE-2)作为受体，在这方面HCoV-NL63类似于SARS-CoV(一种β冠状病毒)[15]。重要的动物α冠状病毒包括猪传染性胃肠炎病毒，以及猫传染性腹膜炎病毒。在α冠状病毒中，还有一些相关的蝙蝠冠状病毒。

●HCoV-OC43和HCoV-HKU1是β冠状病毒属的2种非SARS人类病毒，都具有HE活性，并可能以唾液酸残基作为受体[16]。这一冠状病毒属还包括一些蝙蝠病毒、MERS-CoV[17,18]和SARS-CoV，但后两种病毒在遗传学上稍有不同于HCoV-OC43和HCoV-HKU1(figure1)。

重要的动物β冠状病毒包括鼠肝炎病毒[(mousehepatitisvirus,MHV)，MHV是病毒性肝炎和脱髓鞘性中枢神经系统病变的实验室模型]，以及牛冠状病毒(导致牛腹泻的病毒)。牛冠状病毒与HCoV-OC43十分相似，因此这两种病毒已被合并为一个种类，命名为β冠状病毒1[19]。研究者认为，HCoV-OC43最近的动物间宿主跨越发生在年代[20]。

●γ冠状病毒属主要包括禽冠状病毒，其中最显著的是鸡传染性支气管炎病毒。这是一种能够导致鸡呼吸道及生殖道疾病的重要兽医学病原体。

●δ冠状病毒属包括近期在数种鸣禽中发现的禽冠状病毒。

HCoV-OC43、HCoV-NE63、HCoV-HKU1和HCoV-E这些社区获得性HCoV在组织培养中均不容易复制，这在之前一直阻碍着相关研究进展。20世纪60年代发现了HCoV-E和HCoV-OC43，经志愿者实验表明能够导致成人普通感冒[4,21-23]。20世纪70年代和80年代的研究表明，此类病毒与下述情况相关：多达1/3的冬季暴发期间上呼吸道感染、5%-10%的成人总体感冒，以及一部分儿童下呼吸道疾病[24-26]。

此后很少有进一步信息，直到年出现严重急性呼吸综合征(severeacuterespiratorysyndrome,SARS)以及分子诊断方法得以开发。研究者很快发现了HCoV-NL63和HCoV-HKU1，并认识到这两种病毒分布于全世界[27-30]。4种HCoV都可用PCR诊断，通过这项技术可对其流行病学和致病性开展大量研究。(SeeDiagnosisbelow.)

流行病学

季节性季节性—社区获得性冠状病毒无所不在，在研究者寻查的任何地方都能检测到。温带气候条件下，冠状病毒呼吸系统感染主要发生在冬季，但有时可见秋季或春季的发病小高峰，任何时候都可能发生感染[25,31,32]。一项7年研究纳入中国广州的住院儿童，发现HCoV在亚热带地区的季节性：虽然几乎任何时间都有暴发，但主要出现在春秋[33]。其他调查研究显示，HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-E和HCoV-HKU1主要流行于某些年份或某些地区，但不可预测[26,32-34]。几乎所有这些研究都显示4种毒株中以HCoV-OC43最常见，其次为HCoV-NL63，但各种毒株在特定年份的流行情况通常无法预测。

苏格兰一项大型研究纳入了急性呼吸系统疾病成人和儿童，利用PCR分析病毒，9年间对44,余例发作进行了取样，报道了温带气候条件下社区获得性HCoV感染相较于其他呼吸道感染病毒的发病率和季节性[35]。HCoV感染最常见于冬季，各年龄段均有分布，不如鼻病毒、流感病毒或呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)感染常见，但比其他呼吸道病毒感染常见；混合感染相对常见，尤其是年幼儿童。

一项9年调查研究纳入挪威南特伦德拉格郡医院收治的所有16岁以下患儿，该地区约有59,名儿童；结果显示，最常检出的是HCoV-OC43和HCoV-NL63，这两种毒株隔年冬天流行，无两者流行的年份通常流行的是HCoV-HKU-1，也是隔年冬天流行，很少检出HCoV-E[34]。5岁以下人群中HCoV相关下呼吸道感染住院率为每年1.5例/1儿童。

传播途径—呼吸道冠状病毒的传播方式可能类似于鼻病毒，即通过直接接触感染分泌物或大颗粒飞沫气溶胶而传播。感染后不久即产生免疫，但免疫随时间推移逐渐变弱。再次感染的情况常见，可能是因为人体免疫力减弱，也可能是因为种内抗原变异[36]。医院环境下，儿童患者中病毒传播的途径可能是由受感染的看护人散布[37]。老年人长期护理机构常见暴发[38]。

中东呼吸综合征和严重急性呼吸综合征都是人兽共患病。这些感染涉及的动物详见其他专题。(See"MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus:Virology,pathogenesis,andepidemiology",sectiononPossiblesourcesandmodesoftransmissionand"Severeacuterespiratorysyndrome(SARS)",sectiononIntermediatehostandreservoir.)

临床表现—此处将介绍社区获得性HCoV感染的临床表现；COVID-19、MERS-CoV和SARS-CoV见其他专题。(See"Coronavirusdisease(COVID-19)"and"MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus:Clinicalmanifestationsanddiagnosis",sectiononClinicalmanifestationsand"Severeacuterespiratorysyndrome(SARS)",sectiononClinicalmanifestations.)

呼吸系统—志愿者研究已证实HCoV-E和HCoV-OC43对人类具有致病性，这两种毒株以及其他未充分认识的冠状病毒株能够导致感冒并且该效应可复现，这种感冒与鼻病毒所致感冒非常类似，特征为上呼吸道症状，例如鼻充血和鼻溢[23,39]。据推测，HCoV-NL63和HCoV-HKU1致病性相似，但目前缺乏证据证实。而且，如果使用PCR检测，会发现所有年龄的无症状个体都定期携带冠状病毒。

HCoV可能占所有成人急性上呼吸道感染的5%-10%[26]，暴发期间25%-35%的呼吸道感染可归因于单一病毒种。冠状病毒与鼻病毒类似，可以在中耳积液中检出，并有研究提示其为儿童急性中耳炎的重要病毒性原因[40]。纳入无症状婴儿和儿童的呼吸道感染调查研究表明，与鼻病毒一样，冠状病毒通常与其他呼吸道感染病毒混合感染，而且也常在无呼吸系统症状时检出，提示冠状病毒虽然常见，但在健康婴儿和儿童中致病性可能很低[34,41]。一项大型研究利用PCR循环阈值测量了鼻咽抽吸物中病毒RNA水平，多变量分析显示，HCoVRNA水平高(循环阈值28)与呼吸道疾病(相较于无症状对照)和无混合感染均具有显著相关性[34]。(See"Epidemiology,clinicalmanifestations,andpathogenesisofrhinovirusinfections"and"Acuteotitismediainchildren:Epidemiology,microbiology,and