独家透过氟康唑生物豁免专论点评BE豁

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关于适应症、用法用量、治疗指数、毒性、晶型、分配系数、溶解性、渗透性和PK内容

编者语：

年5月19日CFDA正式发布了87号《人体生物等效性试验豁免指导原则》，为一致性评价中口服固体常释制剂的BE豁免提供了指导原则。该指导原则综合参照了最新的FDA（）、EMA（）和WHO（）指南草案的要求，细化了获得BE豁免所需要的各项要求。但我们在组织BE豁免材料时发现这仍然不是一件简单的事情，这主要是由于我们对BE豁免要求中深层次理解不够，综合因素考虑的不够全面所致，因此在实践中会出现对于获得的各项文献数据不知如何判断是否可用，是否有利，是否全面等诸多问题。鉴于此，本文通过对氟康唑生物豁免专论的点评来共同理解BE豁免材料组织中的要点。由于笔者水平有限，希望本文能够抛砖引玉，引起读者的思考和讨论，共同加深对与BE豁免的深层次理解。

上篇中将通过氟康唑在适应症、用法用量、治疗指数、毒性、晶型、分配系数、溶解性、渗透性和PK方面的内容，来点评BE豁免材料组织要点。

一、名称和结构

INN:氟康唑

IUPAC:2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis-(1H-1.2.4-triazol-1-yl)-propan-2-ol

图1.氟康唑化学结构

分子式为C13H12F2N6O，分子量为.27

二、适应症和用法用量

氟康唑选择性抑制真菌细胞色素P依赖性羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，从而阻止羊毛甾醇转化为真菌细胞质膜重要组成成分——麦角固醇。

氟康唑用于治疗生殖器念珠菌病，念珠菌性腹膜炎，与念珠菌，口咽和食管念珠菌病相关的急性和复发性阴道念珠菌病。另外，对于由念珠菌，腹膜炎和系统性念珠菌感染引起的尿路感染（包括念珠菌病，播散性念珠菌病和肺炎）是有效的。艾滋病患者常见的隐球菌性脑膜炎也用氟康唑治疗。

氟康唑mg/天被用于预防治疗，以减少接受骨髓移植和细胞毒性化疗和/或放射治疗患者中念珠菌病的发生率。

氟康唑可有效治疗6个月至13岁儿童口咽念珠菌病。根据其在成人和儿童研究结果，氟康唑在儿童中也被用于隐球菌性脑膜炎，念珠菌性食管炎或系统性念珠菌感染。另外，在儿童PK研究中已经建立了儿童与成年人之间的剂量相关性。

对于成年人，推荐的阴道念珠菌病单次口服治疗剂量为mg。口咽念珠菌病和食管念珠菌病在第一天以mg的负荷剂量治疗，然后每日一次mg。而在儿童中，第一天的剂量为6mg/kg，之后为每日3mg/kg。对于隐球菌性脑膜炎，成人推荐剂量为第一天mg，之后为每日一次mg剂量；儿童第一天推荐12mg/kg剂量，之后为每日一次6mg/kg剂量。用于尿路感染和腹膜炎治疗的推荐剂量为50-mg。艾滋病毒患者粘膜念珠菌病的复发可以每天使用-mg剂量进行预防。

早产新生儿（胎龄26-29周）应接受与年龄较大的儿童相同的mg/kg剂量，前两周每72h服用一次，然后每日一次。

点评：

1、药物作用机制在一般情况下并非必要，但在特殊情况下，例如药物为前药时，应着重指出，这对于基于BCS的生物豁免至关重要。

2、根据药物的适应症可以初步判断该药物是否属于高风险品种，同时可以看出药物的适用人群（成人/老人/儿童/新生儿）。

3、根据FDA和EMA指南要求，药物的规格和单次最大使用剂量会影响到药物的BCS分类，因此药物的用法用量是重要的，要求必须表述准确、清晰和全面。

三、治疗指数和毒性

根据美国FDA的定义，氟康唑被认为是宽治疗指数药物，通常无需监测血药浓度，目前尚无氟康唑严重不良反应的报道。大鼠LD50为1mg/kg。即使小鼠和大鼠以2.5,5,10或10mg/kg的高剂量（约为推荐人体剂量的2-7倍）给药24个月，也没有观察到潜在的致癌证据。高达20mg/kg的灌胃或高达75mg/kg的肠胃外给药剂量不影响雄性或雌性大鼠的生育能力。较高的剂量范围80-mg/kg（推荐人体剂量的20-60倍），使雌激素合成抑制引起的胚胎异常发生率增加。

在健康的男性志愿者中，没有观察到-mg/d的氟康唑对内源性类固醇水平的临床相关作用。人淋巴细胞（暴露于氟康唑0μg/mL）和鼠骨髓细胞（口服氟康唑后）分别进行的体外和体内细胞遗传学研究显示没有染色体突变的证据。

治疗霉菌感染的癌症患者，氟康唑的总剂量高达mg/d，耐受良好。mg的剂量也被安全地用于治疗非常严重的感染。8名艾滋病患者接受了隐球菌性脑膜炎治疗后，也耐受mg/d剂量。严重难治性真菌感染用氟康唑1mg/d剂量治疗，无任何严重毒性反应。

根据标准参考方法，国家临床实验室标准委员会（NCCLS）提出了氟康唑敏感剂量依赖型（S-DD）分界点最小抑制浓度（MIC）为16和32μg/mL。这些值与HIV感染患者白色念珠菌引起的口咽念珠菌病的体内反应具有良好相关。在MIC为8μg/mL的分界点，白色念珠菌，热带假丝酵母，副伤寒假丝酵母和念珠菌等对于氟康唑的治疗敏感。成年人mgh/L的曲线下面积的最小面积（AUC）值将确保假丝酵母属物种在MIC分界点为≤8μg/mL时的AUC/MIC指数高于50。在婴儿中，在12mg/kg/d的推荐剂量下，可以达到mgh/L的目标AUC值。组织浓度可能不一定反映出氟康唑的血浆浓度，因此具有侵入性念珠菌病或免疫受损的危重病人使用的氟康唑典型的mg/d剂量对应更高的mgh/L的稳态AUC。此外，氟康唑的延长半衰期可能延迟达到理想稳态药物浓度水平的5-7d，表明需要增加剂量。因此，美国传染病学会建议在成人念珠菌病中增加负荷剂量，成人常用的负荷剂量为mg。类似地，发现25mg/kg的负荷剂量在危重症婴儿中可以达到目标浓度。

氟康唑常见不良反应是头痛，恶心和腹痛。不常见的不良反应与其他唑类抗真菌药物相似，包括超敏反应、粒细胞缺乏症、剥脱性皮肤病包括史蒂文森-约翰逊综合征、肝毒性、血小板减少症、中枢神经系统作用和胃肠道紊乱。艾滋病感染患者的临床不良反应比非艾滋病毒患者的报告频率更高。

已经有几个报告指出，氟康唑可用于安全治疗1-6个月龄的患者，虽然治疗患者的数量较少。在一篇出版物中审查了12项临床研究的数据，主要在免疫功能低下的患者中使用氟康唑作为预防措施或治疗真菌感染。氟康唑引起的不良反应在儿童和成人中相似。与胃肠道（GIT）和皮肤相关的不良反应分别占与治疗相关不良反应的7.7％和1.2％（10.3％）。因此得出结论，氟康唑在儿童中耐受性好。

点评：

1、药物治疗指数应给出明确的可靠文献数据或者结论，因为窄治疗指数药物是无法获得BE豁免的。

2、药物的毒性数据应包括在非临床研究中不同种属动物的LD50值及其他安全性研究数据和人体临床试验和实践中出现的各种不良反应情况，特别要指出不良反应产生对应的药物剂量。

3、对于像氟康唑这样的抗生素类药物，由于针对不同菌种有不同的治疗剂量，以及由此而产生不同的暴露量，因此还应特别







































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