贝伐珠单抗在肿瘤诱导恶性腹腔积液治疗中的

恶性腹腔积液概念及治疗现状

恶性腹腔积液是多种恶性肿瘤引起的液体在腹腔内的异常积聚，是肿瘤广泛播散的结果，多见于晚期肿瘤，其中最常见于卵巢癌（37%）。

恶性腹腔积液干扰患者呼吸、循环以及消化系统的功能，影响抗肿瘤治疗的顺利实施和效果，导致患者预后不良。不同原发肿瘤合并腹腔积液的预后有明显差异，卵巢癌合并恶性腹腔积液的患者的中位生存期为10-24个月，其他肿瘤合并恶性腹腔积液患者的中位生存期为5.7个月，其中胃肠肿瘤合并恶性腹腔积液预后最差，中位生存期仅为3个月。

治疗现状

利尿剂和限制饮食中的钠含量对恶性腹腔积液的疗效一般，能缓解约40%的患者的症状。螺内酯是最常报道的利尿剂。利尿剂的副作用包括全身容量衰竭、恶心和呕吐，一项研究显示利尿剂仅对22%的恶性腹腔积液患者有效，且这些患者均存在肝转移。

腹腔穿刺术是减轻恶性腹腔积液症状负担最常见的治疗方式，能暂时缓解90%的患者恶心、呕吐、呼吸困难和腹部不适的症状。然而随着腹腔积液的重新积聚，病症往往很快复发，因此腹腔穿刺术需要经常重复治疗，导致患者生活质量下降。手术并发症包括疼痛、穿孔、大量液体转移引起的低血压、蛋白质和电解质排出、继发性腹膜炎和出血等。

腹腔穿刺置管引流术-腹腔内一次性置入引流导管，可多次放液，留置导管能避免短时间内重复穿刺，潜在优势还可以用于促进静脉化疗或靶向治疗药物的输注。研究报道留置导管的并发症包括导管部位蜂窝积炎、导管渗漏、凝血障碍和致命性低血压，隧道导管放置的禁忌症包括局限性腹腔积液、凝血障碍和腹腔感染。

恶性腹腔积液引流的另一种选择是腹腔静脉分流术（PVS），理论上有利于腹腔积液回流到循环系统中，从而维持体液和蛋白质平衡，但是目前没有研究证实这一益处，最初使用的是LeVeen分流术，它通过一个设定开放压力的单向阀将腹腔积液排入上腔静脉，Denver分流术是LeVeen分流术的一种变体，其阀门打开时的压力梯度为1cmH2O，以防止腹腔积液回流。

腹腔热灌注化疗（HIPEC）的理论基础—给予高浓度的腹腔内化疗可以治疗微观疾病并避免全身毒性，热疗和化疗是协同作用的，可以提高药物的疗效和对癌细胞的渗透性，并提供直接的细胞毒性作用。与HIPEC相关的不良反应包括恶性、呕吐、腹痛、腹膜转移、腹膜炎症、中性粒细胞减少和骨髓抑制。

贝伐单抗在恶性腹腔积液中的应用

VEGF促进恶性腹腔积液形成的主要机制为：促进新生血管生成，增加液体总滤过面积；使新生血管及腹膜的通透性增加；促进肿瘤细胞的免疫逃逸而促进肿瘤细胞的腹膜转移；VEGF-D可干扰正常的淋巴回流。

贝伐珠单抗是人源化单克隆IgG抗体，可定向与VEGF-A的所有亚型结合，阻止VEGF-A与其受体结合，进而抑制血管内皮增生和新生血管的形成，是世界上第一个被批准用于抑制新生血管生成的单克隆抗体药物。研究表明贝伐珠单抗可能是治疗恶性腹腔积液的一种有效方法。

Pichelmayer等首次报道了利用贝伐珠单抗治疗肿瘤的同时在治疗恶性腹腔积液方面有一定的作用，一例需要每周穿刺的患者，在6周的随访中没有再次出现腹腔积液；另一例患者2天内腹腔积液明显减少，两例患者的血浆VEGF水平显著下降（治疗前分别为pg/ml和pg/ml，治疗后分别为30pg/ml和27pg/ml）。Numnum等报道利用贝伐珠单抗成功减少了晚期卵巢癌患者的腹腔积液的形成，并且未再进行腹腔穿刺治疗，生活治疗显著提高，治疗过程中也未见发生3级以上并发症。

腹腔内注射贝伐单抗是缓解难治性恶性腹腔积液的一种相对安全、有效的方法。一项研究纳入难治性恶性腹腔积液的大肠癌（3例），乳腺癌（3例），子宫癌（2例），卵巢癌（1例）患者共9例，所有患者在治疗前2周内均再次出现腹腔积液的快速积聚。给予腹腔注射贝伐珠单抗，中位观察期超过两个月，单次腹腔注射贝伐单抗后，9/9的患者恶性腹腔积液消退，没有出现腹腔积液再聚集或需要穿刺引流的情况。

一项纳入80例恶性胸腹腔积液患者的研究显示，贝伐珠单抗联合腔内热灌注治疗恶性胸腹腔积液的疗效好，相关毒副反应轻，生活质量明显改善。Meta分析显示：贝伐单抗联合化疗腹腔注射治疗（实验组）的完全缓解率、总有效率、疾病控制率、生活质量改善率、生活治疗总稳定率均优于单纯腹腔化疗（对照组）（p＜0.05）且安全性良好。

贝伐珠单抗联合一线化疗是延长卵巢癌恶性腹腔积液患者生存期的有效、安全的治疗方案。一项多中心观察性研究共纳入例III/IV期上皮性卵巢癌（EOC）患者，结果显示TC/bev联合应用是一种有效且耐受性良好的方案，给III/IV期EOC患者，尤其是合并恶性腹腔积液的患者，带来了生存获益。

恶性腹腔积液治疗新进展

研究表明，MMPs在肿瘤浸润和转移中起重要作用，由于能促进血管的形成，提高血管通透性，与恶性腹腔积液的发生密切相关，故基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂可以用来治疗恶性腹腔积液。

随着免疫治疗的突破性进展，树突状细胞肿瘤抗原疫苗等已显示出治疗恶性腹腔积液的疗效，一项研究显示：树突状细胞疫苗联合细胞因子诱导的杀伤细胞腹腔灌注治疗有望成为恶性腹腔积液治疗有效且安全的新方法。

总结

恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，严重降低患者生活质量，导致预后不良，目前治疗恶性腹腔积液的常规手段的有效性及安全性均不能满足需求；贝伐珠单抗属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，有效对抗VEGF促进恶性腹腔积液形成的机制，临床研究表明贝伐珠单抗治疗恶性腹腔积液是有效且安全的，联合一线化疗给卵巢癌恶性腹腔积液患者带来显著的生存获益；卡妥索单抗、MMPs抑制剂和树突状细胞疫苗等恶性腹腔积液的新型治疗手段不断涌现，给患者带来更多选择