质子泵抑制剂使用的远期不良反应

质子泵抑制剂使用的远期不良反应

冯跃张澍田(首都医科医院)

中华消化杂志,,35(08):-.DOI:10./cma.j.issn.-..08.

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临床上需要长期使用PPI的患者不在少数，如难治性的GERD、顽固的消化性溃疡，均需口服标准剂量的PPI维持[1]；采用PPI预防抗血小板药及其他NSAID造成的消化道出血的患者亦日趋增加。此类药物使用的范围越来越广，甚至在某些症状或疾病中也存在被滥用的可能。然而，临床医师也许很少了解到长期使用(通常1年)PPI的潜在风险。近年来已有一些相关的大规模、高质量观察性研究结果。现总结最新的关于长期应用PPI不良反应的研究，因目前PPI在儿童中应用的研究较少，故暂不讨论。

一、对营养物质吸收的影响

胃酸在食物消化中起着非常重要的作用。例如激活胃蛋白酶原，使之转变为胃蛋白酶，并为其发挥效用提供适宜的酸性环境；胃酸进入小肠后，可促进肠液、胰液和胆汁的分泌，有助于营养物质的消化；胃酸还可使食物中的金属盐类形成离子，促进其在小肠吸收。PPI可直接作用于胃的壁细胞，显著减少酸分泌，使胃内pH值持久维持在4以上。由于胃内酸性环境的破坏，理论上可因上述机制受抑，影响一些重要营养物质的摄入，以至于出现相应的不良反应。

1对钙离子吸收的影响与骨折发生的风险：

小肠对钙的吸收取决于肠内pH值，如前所述，胃肠道的酸性环境有利于钙盐溶解，释放出钙离子继而被吸收[2]，而高pH环境可能造成钙吸收减少。OConnll等[3]采用随机双盲安慰剂对照的方法，连续7d予受试者口服奥美拉唑20mg/d或安慰剂，同时服用含有维生素D的复合维生素及45Ca标记的碳酸钙，发现奥美拉唑组的钙吸收率较对照组显著下降。Diskin等[4]予26例因难治性高钙血症行血液透析治疗患者连续3个月口服奥美拉唑(20mg/d)，结果显示奥美拉唑组患者较对照组血钙浓度有降低的趋势。尽管是一些小样本研究，但是仍然提供了一定的PPI导致钙吸收不良的证据。

由于钙离子吸收减少，低钙血症可反馈性增加甲状旁腺素和1，25-二羟维生素D3的分泌。这两种激素刺激破骨细胞生成，增加破骨细胞活性。破骨细胞分泌各种水解酶和胶原酶，促进骨基质及骨盐溶解，导致骨质疏松发生，理论上在外力作用下更易发生骨折。Yang等[5]和Targownik等[6]的大型观察性研究得到的结果均表明，长期服用PPI可增加骨折或骨质疏松的风险，但与使用何种PPI无关。

针对上述研究结果，美国FDA在年表示：尽管有关流行病学研究中存在局限性且缺少原始数据，但仍然认为长期使用PPI可能增加骨折风险。医师应提醒患者长期或大剂量用药可能导致髋骨、腕骨及脊柱骨骨折。同时建议医务人员为有适应证患者开具PPI处方时，应尽量使用较低剂量或较短疗程，对骨质疏松的患者应同时补充维生素D及钙剂。年美国GERD指南中提到，若有GERD患者需要长期口服PPI，应对相关风险进行监测及干预。而国内的相关共识中还未见更新。

在FDA发布警告以后，Khalili等[7]进行了一项新的大型研究，结果表明，与从未使用过PPI的妇女相比，使用PPI时间≥2年的妇女，髋骨骨折的风险增加35%。在同时开展的护士健康研究中亦提示PPI的使用会增加髋骨骨折风险，并且使用PPI时间越长，风险越高，而停止使用PPI2年后，骨折的危险性不再显著升高。该风险与使用PPI的原因(消化性溃疡，胃灼热或酸反流)无关。

但是，PPI对骨密度的影响目前尚无定论。加拿大的一项基于人群的大型研究(CaMos研究[8])发现，服用PPI的成人，其基线全髋关节和股骨颈骨密度低于非PPI使用者。但进一步的结果发现，该观察人群10年来的骨密度下降原因似乎与使用PPI无关。

2对镁离子吸收的影响和低镁血症的风险：

国外多次报道长期口服不同种类的PPI制剂可能出现低镁血症[9]，表现为肢体的抽搐和室性心律失常，推测其机制可能有小肠吸收镁离子减少和钙吸收受抑制引起继发性甲状旁腺功能亢进，尿镁增加，导致镁离子丢失过多。对于PPI引起的低镁血症，目前尚无大样本的研究，仅见于个案报道或病例总结，所涉及药物几乎涵盖所有临床上常规使用的PPI。

年，FDA发布了一则安全性警告：长期(1年)服用PPI可能引起低镁血症。在FDA审查的该类病例中，约25%通过单纯补镁并不能改善低镁血症，只得停用PPI。因此，FDA建议，对于预期需要长时间服用PPI的患者，以及服用PPI时还要服用地高辛、利尿剂或可引起低镁血症的药物的患者，医务人员在开具处方前先应检测其血清镁水平。这对于服用地高辛的患者尤为重要，因为血清镁水平降低可增加严重不良反应的发生率。医务人员应该定期检测这类患者的血清镁水平。

3对维生素B12吸收的影响：

食物中的维生素B12是以蛋白质复合物形式存在，在胃内被胃蛋白酶消化后与内因子结合，于回肠内被吸收。胃内高pH被认为与维生素B12吸收不良有关。Lam等[10]的病例对照研究显示，服用不论何种PPI或H2受体阻断剂2年的患者，均增加维生素B12缺乏的风险。而服用超过每日标准剂量PPI的患者，相较于使用少于每日标准剂量者，发生维生素B12缺乏的风险增加。目前尚无研究数据提示长期应用PPI等抑酸药的患者，是否应适量补充维生素B12、叶酸等营养物质以预防可能引发的贫血、神经系统症状，亦无相关指南及共识的推荐。

二、增加感染的风险

胃肠道作为人体与外界相通的管道，除了作为营养物质消化与吸收的场所外，还为机体提供了非特异的防御机制，其运动能力、分泌能力及定植的肠道菌群等构成了机械、化学、免疫和生物4大屏障。其中庞大的肠道微生物群落有着极其复杂的生物学行为，长期应用广谱抗生素对肠道菌群的稳态造成破坏后，极易造成包括难辨梭状芽孢杆菌肠炎在内的感染性疾病。

1增加小肠细菌过度生长(smallintstinalbactrialovrgrow，SIBO)的风险：

除了可以耐受强酸的H.pylori等特殊病原体外，胃内的低pH环境可以杀死绝大多数细菌，而长期使用PPI的患者，其胃排空时间延长，且胃内pH值6～7的状态不仅令一些细菌在胃内定植，而且肠道中未被吸收的蛋白质类物质的积存，会促进某些厌氧菌的生长，从而改变肠道菌群结构，造成肠道内细菌过载，此现象称为SIBO，可导致营养物质吸收不良、腹泻和腹胀等症状的临床综合征。在一项纳入了11个非随机对照临床研究的系统评价中[11]，相较于对照组，长期PPI暴露的人群更易发生SIBO。

2增加肠道细菌感染的风险：

越来越多的研究提示，PPI可导致胃液pH值升高，促进肠道菌群的生长，增加细菌移位，并且改变多种免疫调节和抗炎作用。通过多种机制，PPI似乎会增加一些肠道病原体的易感性，如沙门菌、空肠弯曲杆菌、大肠埃希菌、难辨梭状芽孢杆菌、霍乱弧菌、李斯特菌，使患者发生腹泻。Bavishi和Dupont[12]的系统综述发现使用PPI造成沙门菌、弯曲杆菌和难辨梭状芽孢杆菌引起的肠道感染的易感性增强。

在PPI可能造成的肠道感染中，难辨梭状芽孢杆菌感染(Clostridiumdifficilinfction，CDI)倍受临床工作者







































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