ACVIM支持对犬猫合理使用胃肠道保护剂

ACVIM支持对犬猫合理使用胃肠道保护剂共识声明上

人类使用胃保护剂的适应症与指南

在一个涉及超过个病人的大数据分析中，胃十二指肠溃疡和腐蚀性食管炎的愈合直接与24小时内胃酸抑制的程度及时间相关。70,71食管炎的治愈与平均每天胃pH≥4.0的时间至少16小时显著相关，而十二指肠溃疡的治疗要达到最佳效果需要胃pH≥3的时间平均每天为18-20个小时。71夜间酸度的控制（与24小时酸度相反）直接与十二指肠溃疡的愈合成比。在人类一个涉及56个已发布的临床研究的大数据分析中发现，良性胃溃疡与十二指肠溃疡不同，其愈合与治疗时间的相关性最强。

FDA列出了成年病人使用PPIs的适应症(表2),消化道幽门螺旋杆菌溃疡和GERD的治疗是全球公认的PPIs适用征。糜烂性食管炎、良性胃溃疡、消化不良、高分泌态(例如,Zollinger-Ellison综合症）的治疗和预防NSAID相关的溃疡也列在PPI治疗的适应症中。

表-2食物药品管理局(FDA)发布的质子泵抑制剂对人类使用的适应症与其他文献的疾病适宜症列表的比较

6支持犬猫临床上使用胃保护剂的依据

6.1胃十二指肠溃疡和糜烂

在两项回顾性研究中发现胃肠及胰腺肿瘤、NSAIDs、肝病和炎性肠病都与犬的GUE有关。95,GUE的非肿瘤性病因包括NSAID引起的损伤，与胃底、胃体、幽门、胃窦和十二指肠的溃疡有关。猫继发于溃疡疾病的显性胃肠道出血不如犬常见，但胃肠道和胰腺的肿瘤是猫GUE的常见病因。NSAIDs引起的胃肠道溃疡在猫少见。存在肠外肿瘤的患猫，例如胃瘤，更容易出现十二指肠溃疡。在猫身上辨识GUE的非肿瘤性病因是一大挑战。少有关于使用胃保护药物治疗猫继发于这些情况所致的GUE疗效结果的研究，且仅限于零星的报道。95,–无论犬猫产生GUE的原因为何，抑制酸的分泌理应提高愈合情况。如果使用PPIs，在抑制酸以达到治疗GUE这一方面，每天用药两次优于每天用药一次。

关于胃保护剂管理胃十二指肠溃疡和腐蚀的共识意见

质子泵抑制剂在治疗大多数病因引起的GUE方面优于H2RAs、硫糖铝和米索前列醇，且应当作为犬猫GUE药物治疗的标准。

6.2胃炎(急性VS慢性)

在小动物医学中，通常会对怀疑有或者通过组织学确认的胃炎使用胃酸抑制剂。这种方案的益处是从人类医学推断而来，人类医学使用胃酸抑制剂来治疗H.pylori胃炎,这是一种在犬猫未见的特定感染疾病。胃酸抑制剂对于特发性胃炎的益处未有被评估。呕吐可能是犬猫胃炎最主要的症状，但抑酸药物不应当作止吐剂使用。对23只患有在胃黏膜活检样本中存在胃炎和螺旋菌细菌组织学病变迹象的患犬使用法莫替丁(0.5mg/kgq24h)抑酸，并不会影响治疗效果或出现临床症状的频率。人类可能会患有螺旋杆菌阴性的胃炎，这可能与犬猫的特发性胃炎类似，但没有对这种疾病进行有效治疗的方案。

关于使用胃保护剂预防犬猫非糜烂性胃炎的共识意见

没有依据支持使用胃保护剂可预防犬猫的非糜烂性胃炎。

6.3肝脏疾病

尽管肝脏疾病与犬的GUE有关，但少有指示其为GUE直接原因的依据，,且没有对患有肝脏疾病的犬猫评估其出现上消化道出血的情况。肝脏疾病引起GUE的病理机制尚不明确。对于人类，门脉高压（高血压性胃病）所致的黏膜血流改变是引起胃肠道出血最常见的病因。犬可能会出现因肝脏对胃泌素的降解减少，进而引起刺激，使得胃酸高度分泌。然而在一项关于试验诱导的肝病患犬试验中出现了血液胃泌素浓度低的情况，与肝病患犬的GUE是高胃泌素血症所引起的这一观点相悖(BootheDM.Serumgastrinlevelsindogswithprogressiveliverdisease.JVetInternMed.;4:)。在肝病患犬和健康对照组间的血液胃泌素浓度未见差异，但该研究并未持续监测胃内pH，也没使用胃肠道窥镜。试验性的胆管结扎也会引起胃溃疡。通常认为胃酸抑制剂不会在减少对与人类门脉高压引起的胃病相关的出血产生效果，因为这些病人已经处于低盐酸的状态。然而,PPIs可能通过增加胃内pH进而稳定血凝块来间接帮助胃止血。最近一项关于犬肝内分流的血管内疗法的研究发现，若在围手术期和术后终生给予PPI，由于胃肠道出血或溃疡所导致的死亡会显著减少。然而这些犬出现胃肠道出血的机理尚不明确且可能与肝功能障碍或门脉高压无关。

关于对患肝病的犬猫预防性使用抗酸药物的共识意见

支持对不存在胃肠道出血的肝病患犬及患猫预防性使用抑酸剂的依据较弱。

6.4应激相关的黏膜损伤(SRMD)

预防重症监护中心（ICU）病患出现应激性溃疡的好处目前并未明确。使用了H2RAs并接受肠内营养的病人其出现医源性肺炎和发病的风险会更高。在一项涉及人的14项随机对照平行组试验中,预防临床比较重要的上胃肠道出血这一方面，PPIs比H2RAs更有效，但使用它们并不会减少住院时或者待在ICU里时的发病率。

在一些重症犬猫中会出现应激相关的黏膜损伤，但其流行程度、严重度和胃肠道保护剂的预防作用尚不明确。在一项评估英国三家ICU重症患犬的SRMD病情的回顾研究中，出血性胃病与死亡率有显著的关系。然而，胃保护剂不会提高这一部分犬的生存时间。

尽管没有迹象支持常规使用H2RAs或PPIs来预防重症犬猫的SRMD,这些药物可能可以预防发病动物出现GUE。大多数关于犬SRMD的研究都是在比赛用阿拉斯加雪橇犬身上进行的。五天逐步加至英里/天的剧烈活动与SRMD的产生有关。只犬中的48%在完成Iditarod雪橇犬比赛后出现了胃腐蚀、溃疡和出血。97该试验存在没有检验这些犬赛前赛后情况的缺陷，未排除这些病变是否已有。在一项52只犬参与，比较它们完成英里比赛前后情况的随机阳性对照研究中，奥美拉唑(0.85mg/kgPOq24h)在减少SRMD方面显著优于法莫替丁(1.7mg/kgq12h)。44在北卡罗来纳州的夏季进行爆炸物探查训练的拉布拉多犬也有记录存在与应激相关的黏膜疾病。在一项关于20只马的试验性研究中，胃溃疡与生理指标表现的下降有关。因此，使用PPI可能对激烈竞赛（例如雪橇犬比赛）或在不良环境中工作（军队工作犬）的犬有益处。

关于重症犬猫使用胃保护剂的共识意见

除非同时存在诸如胃肠道出血或使用NSAID等的风险因素，没有令人信服的依据可支持胃保护剂疗法对重症病人或动物有好处或应当使用这类药物。对处于激烈、竞技赛事中的动物预先使用PPI可能可以减少SRMD的发生并提高整体表现。

6.5肾脏疾病

人类的肾功能不全对胃酸的分泌有不同程度的影响，可能部分取决于幽门螺杆菌感染状况。然而，胃炎和GUE可能是人类终末期肾病的并发症。对于患有肾脏疾病的人，不存在需使用预防性酸抑制剂治疗的推荐，但是如果存在促进溃疡发展的其他风险因素（例如，NSAID或皮质类固醇治疗），则通常推荐使用酸抑制剂。由于肾脏负责清除这些药物，因此建议根据肾小球滤过率的预估情况调整H2RA的剂量。

胃十二指肠溃疡和腐蚀在患有晚期肾病的犬猫中并不典型。–此外，在最近针对10只患有慢性肾病的猫和9只健康年龄匹配的对照猫的研究中发现，各组间的血清胃泌素浓度和胃pH值未见显著差异，表明与健康猫相比，患有CKD的猫可能没有胃酸过多，因此可能不需要酸抑制。然而，尽管有此依据，通常人们还是会给CKD患病犬猫使用酸抑制剂。对CKD患病犬猫长期使用酸抑制剂可能并不是好事。长期服用酸抑制剂与高危人群的血清钙和PTH浓度紊乱、骨质疏松和病理性骨折有关。

大约36%-80%的中度至重度CKD猫有肾继发性甲状旁腺功能亢进,，可能导致骨密度降低和骨吸收活动增加。因此，对CKD犬猫长期使用酸抑制剂后对骨代谢和骨重建造成的有害作用可能会导致严重的后遗症。CKD患犬的粪便潜血试验有阳性记录,但胃肠道出血的机制和抑酸治疗的益处尚不清楚。在这些研究发表之前，酸抑制剂只应限于给存在诱发溃疡的额外风险因素或存在严重胃肠道出血（例如黑粪症、严重缺铁性贫血）、呕吐诱发的食管炎的肾脏疾病犬猫病患使用。

关于肾脏疾病患病犬猫预防性胃保护剂疗法的共识意见

没有依据支持对国际肾研究协会（IRIS）分期1-3期的肾病使用胃保护剂具有预防作用。酸抑制剂对IRIS4期肾病患病动物的益处还需要更多研究。

6.6胰腺炎

胃酸抑制剂经常被应用于犬猫急性胰腺炎的管理当中。使用胃酸抑制剂的原因是人们察觉到胰腺炎患病动物会有胃肠道出血的风险，进而继发低血容量血症和局灶性腹膜炎，但目前胰腺炎患病犬猫出现胃肠道出血的概率尚不明确。同时，严重的病情、低血氧和使用NSAID镇痛这几点，与胃肠道低灌注结合到一起被认为是胃肠道黏膜屏障失效的潜在原因，这促进了严重急性胰腺炎患者出现急性黏膜损伤或溃疡。在一些报道中，PPI可抗炎且能减少胰腺的分泌功能，而另一些研究认为其不具备该作用或具有促炎作用。–泮托拉唑对羟基自由基具有反应性，并可缓解胰腺炎啮齿动物模型中的炎症，但近期一项安慰剂对照研究未能证明泮托拉唑对急性胰腺炎患者有益。

关于对胰腺炎患病犬猫使用酸抑制剂的共识意见

没有证据支持酸抑制疗法对管理犬猫的胰腺炎有好处或有必要，除非动物同时患有GUE。

6.7返流性食管炎

麻醉期间胃食管反流与46%-65%的犬良性食管狭窄有关，是导致犬严重食管炎和狭窄形成的最常见原因。,食管下括约肌松弛是由非肾上腺素能及非胆碱能途径介导的，并已证明在注射麻醉和吸入麻醉时会发生。–LES可能由于滑动性裂孔疝而变得无力，该疝通常伴有GER，并且会因为吸气增加而加重，典型的如短头品种。

食管炎是由于LES的生理功能失调而导致胃内含酸性成分的活性胃蛋白酶的异常暴露所致。食管粘膜长期暴露于酸性环境是食管炎和潜在狭窄形成的重要原因，特别是当pH4.0时，因为胃蛋白酶原转化为胃蛋白酶的蛋白质水解pH范围在1.5至3.5之间。,与安慰剂组相比，22只接受选择性骨科手术的犬在麻醉诱导前12-18小时和1-1.5小时服用埃索美拉唑与整个手术过程中胃和食管pH的显著增加有关，但对出现返流的次数没有影响。69类似地，麻醉诱导前18-24小时和麻醉诱导前4小时给猫分别给予2个口服剂量的奥美拉唑，与24小时内胃和食管pH值的显著增加相关。减少外科手术中出现返流性食管炎的其他预防措施包括给予西沙必利或甲氧氯普胺，其中西沙必利更有效。–

PPI在治疗腐蚀性食管炎和降低复发率方面优于H2RAs已为人们所公认。46,,此外，与H2RA(每周6.4%)相比，PPI治疗能更快和更完全地缓解烧心的临床症状（每周11.5%）。质子泵抑制剂在腐蚀性返流病患者中的临床体征缓解率（70%-80%）高于非腐蚀性返流病(50%-60%)。对于无需将食管内pH值大于4.0的时间延长的犬猫，还需要更多的研究去确立麻醉前给予H2RAs是否有益处。

关于使用酸抑制剂预防返流性食管炎的共识意见

犬猫缺乏经验证据，但是从人的研究中可得到令人信服的依据，即酸抑制剂可能有益于预防GER继发的食管炎，特别是与麻醉操作相关的动物。给予PPI并不减少胃回流，但可通过增加返流物的pH来防止损伤。

6.8螺旋杆菌

目前人类幽门螺杆菌的治疗包括同时或连续使用多种药物，而PPI几乎总是治疗方案的组成部分。,受感染的犬猫几乎总是被非幽门螺杆菌(NHPH)感染，这些菌的病理学作用和对治疗的反应性似乎与幽门螺旋杆菌不同。三联或四联疗法对于有效治疗人幽门螺杆菌的重要性不言而喻，但可能并不意味着对患有NHPH的犬猫有相同的借鉴意义。有十项研究报告是

关于犬猫自发性NHPH的治疗（表3）。

表-3治疗犬猫螺旋杆菌属的结果

缩写:AMO,阿莫西林;AZI,阿奇霉素;BIS,枸橼酸或碱式水杨酸铋;CLA,克拉霉素;CUL,培养;FAM,法莫替丁;FISH,荧光原位杂交;HIST,胃黏膜组织学;IMP,胃黏膜压片;LAN,兰索拉唑;MET,甲硝唑;OME,奥美拉唑;PCR,聚合酶链式试验;RAN,雷尼替丁;RUT,胃黏膜快速尿素试验;TET,四环素;TIN,替硝唑

治疗方法的多样性，研究的动物数量相对较少，以及确定消灭幽门螺杆菌的方法和时间不同，使得无法在酸抑制剂治疗NHPH患病犬猫的作用方面得出有意义的结论。有一项RCT比较有酸抑制和无酸抑制的抗生素疗法的差异，显示增添法莫替丁没有益处，但研究的说服力相对较弱。因为PPI在降低胃酸方面优于H2RAs，所以使用PPI进行类似的研究可能会得到不同的结果。然而，根据目前可获得的信息，当治疗犬猫的NHPH时，H2RAs的酸抑制治疗并不适用于一线治疗。

关于酸抑制疗法对NHPH管理的共识意见没有依据支持酸抑制疗法对接受NHPH治疗的犬猫具有益处或有必要。

关于酸抑制疗法对NHPH管理的共识意见

没有依据支持酸抑制疗法对接受NHPH治疗的犬猫具有益处或有必要。

6.9血小板减少症引起的出血

在实验研究中，在胃pH为7.4时，溃疡处的血小板聚集活动基本正常，但在pH≤6.2.时逐渐减少，直至消失。增加胃pH可限制先前形成的血小板凝块的降解，并降低胃蛋白酶对现有凝块的蛋白水解活性。质子泵抑制剂联合其他疗法已成功地治疗人类骨髓增生异常和血小板减少症或特发性血小板减少性紫癜患者的胃出血。,尽管如此，通常不会对有免疫介导的血小板减少症（ITP）的病人使用酸抑制剂。胃肠道出血在ITP患者中少见。相比之下，胃肠道出血在ITP患犬中较为常见。体内血小板聚集和血凝块形成的最佳pH6.8。,因此，酸抑制剂常被当作犬ITP相关GI出血的辅助治疗药物。然而，在最近的研究中，酸抑制剂并不影响存活到出院的可能性。在健康犬猫的研究中，连续两次每日服用酸抑制剂没有达到将pH6的时间延长的目标。–,需要更多的研究评估酸抑制剂对犬猫血小板减少症相关的消化道出血的治疗效果和最佳剂量。

关于使用酸抑制剂预防或管理血小板减少症引起的出血的共识意见

支持标准剂量酸抑制剂对血小板减少症具预防或治疗作用的依据不足。

6.10脊髓损伤和椎间盘手术

犬脊髓损伤和椎间盘手术与犬的胃肠道疾病有关。目前所有的关于猫的信息还不足以得出任何结论。

关于脊髓疾病和脊柱手术的犬胃肠道并发症的已发表研究都存在给予高剂量的皮质类固醇（例如，30mg/kg甲基强的松龙，相当于3.75mg/kg地塞米松）的情况。在这些报告中，胃肠道并发症发生率很高，包括腹泻、黑便、出血和穿孔。,–在对试验犬进行脊椎手术联合大剂量皮质类固醇的研究中也有类似的发现报道。

这些报道总结认为是高剂量的皮质醇而不是椎间盘疾病或手术本身诱发了胃肠道的并发症。对在其他方面健康的犬使用大剂量的皮质醇也会引起胃出血。皮质醇引起的损伤不是因为酸分泌过多所致，而更多可能是保护机制的减弱和胃黏膜血流改变所致。脊椎手术病患的交感-副交感失衡也可能促进胃肠道问题的出现。

没有任何犬的临床报道或是试验性研究所得的依据支持胃保护药物对预防或减少高剂量皮质醇所带来的胃肠道并发症有益处。这些报道中所用的胃保护剂为硫糖铝、米索前列醇和H2RAs。我们得知其中有些研究是0年代发布的，那时还没有开始使用PPI，尽管最近有项研究表明无论使用米索前列醇或奥美拉唑都不会对胃黏膜病损的预防或愈合有益处。

关于胃保护剂对糖皮质醇相关的胃十二指肠溃疡/腐蚀的预防或治疗作用的共识意见

与其他因素相比，脊髓疾病和脊椎手术相关的胃肠道并发症更可能是由于使用大剂量的皮质醇所致。在这些病例中，没有令人信服的证据说明胃保护剂有帮助。

7展望未来

本共识声明强调了专家组在试图对犬猫推荐或反对使用胃保护剂时所遇到的困难。某些病例需要选择使用胃肠道保护剂，但有充足的证据记录多种犬猫疾病存在这些药物的滥用。兽医需要更好的确定如何在小动物身上合理的应用胃保护剂。技术的发展使得我们可以使用胃肠道遥控测量检测装置和胶囊内窥镜，这应该会使我们在未来的研究中更精确的辨别这些药物对犬猫的作用。应当确立界限清楚的治疗重点和目标。本文中发现的胃保护剂的益处很大程度是来源于人类研究的类推或是从健康犬猫的研究中而来。需要更多信息以确立最佳剂量、给药时间和药品的选择（例如一种PPI药物与其他药物相比），尤其是对于临床患病动物的研究。新一代的PPI，例如那些缓释和长效的PPI，在市面上是可以获取且可能会提高对犬猫剂量的确立和疗效。我们认识到本文出现的任意一个药物都没有被FDA批准使用于犬猫身上。显然，药物厂家需要更多的涉足到评估这些药物作用的工作当中。需要关于胃保护剂对临床病例疗效评估的对照研究和对这些药物的审慎应用来更进一步优化对犬猫返流性食管炎和GUE的管理。

译者：李祎宇校对：李格宾

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